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有没有中招?消除苄基保护基时困扰大家的副产物原来是这样产生的
发布时间:2022-07-04 11:06:24 来源:火狐体育下载 作者:火狐体育手机版

  通常是人们无法回避的问题。有些保护基是目标分子的重要组成部分,但大多数情况下,受限于部分反应的化学选择性,使用保护基是一种无奈的选择。无论分子结构简单还是复杂,只要其中包含可同时参与某一反应的官能团,便需要利用这种迂回的方法,预先将不需要转化的位点进行保护基修饰,阻断其反应活性,反应后再将保护基消除。这种操作显然会导致合成路线更为繁琐,但不失为一种有效的策略。

  理想的保护基需满足以下条件:(1)与需要修饰的官能团高效反应,同时不影响其他官能团;(2)化学性质相对稳定,不会干扰合成路线)反应后可以在尽可能温和的条件下消除。今天我们要讨论的内容与氨基保护基有关,这种含氮基团在有机分子中十分常见,可进行多种保护基修饰。据不完全统计,目前人们发展的氨基保护基多达250余种,但常用的主要可分为三类:一类为 N -酰基型保护基,典型的包括叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴甲氧基羰基(Fmoc),这些基团引入与消除均较为方便,在有机合成研究中频繁使用。还有一类涉及 N -磺酰基结构,如苯磺酰基(PhSO 2),此类基团可与氨基十分稳定地结合,对多种亲核试剂兼容,由此也导致其很难消除。除此之外,苄基(PhCH 2)、二苯甲基(Ph 2 CH)等 N -烃基保护基也得到广泛的使用。

  引入苄基(PhCH 2)保护基可以从苄溴出发,在K 2 CO 3 (Na 2 CO 3 )、LiOH等碱的作用下来完成,后续消除苄基一般借助催化氢解的方法,以活性较高的Pd/C、Pd(OH) 2作为催化剂,H 2作为氢化来源,反应在MeOH等醇类溶剂中进行。这套流程已发展得较为成熟,可重现性好,成为 N -苄基保护基引入/消除的通用手段。

  不过,以上方法普及后,人们也发现催化氢解消除苄基的同时还会形成 N -甲基化产物,随着反应时间增加,副产物的比例也将提高。这种情况在天然产物及药物分子的合成研究中时有发生,有人还特意发表文章对其进行着重强调。例如,1992年,美国威斯康星大学密尔沃基分校(University of Wisconsin—Milwaukee)的James M. Cook教授团队正致力于研究阿吗灵类生物碱(-)-raumacline的全合成,合成路线的最后一步需将N-苄基保护的中间体17苄基消除。起初他们使用10%的Pd/C作为催化剂、MeOH作为溶剂设计催化氢解过程便发现这一问题,假使反应进行2天, N -甲基化副产物的产率可高达85%。当然,他们也提出了相应的解决方法:反应将17转化为相应的盐酸盐,溶剂换作EtOH,最终仅得到苄基消除的产物。

  James M. Cook教授以D构型的色氨酸为原料完成了(-)-raumacline的合成,其间涉及关键的氧杂Cope重排构建稠合四环中间体10。该反应的选择性并不理想,中间体7与5-溴-3-庚烯发生1,2-加成、1,4-加成的比例接近1:1,后者还会产生多种异构体。他们需将1,2-加成的产物分离转化为1,4-加成的异构体方能进行后续反应,操作较为繁琐。

  英国曼彻斯特理工大学(University of Manchester Institute of Science and Technology)的Patrick D. Bailey教授又从L构型的色氨酸出发,对以上合成路线进行改进,反应效率得到了明显的改善,并且相比D构型的色氨酸,L构型的原料在合成成本上更具有优势。最后一步转化同样涉及 N -苄基保护基消除,他们参照James M. Cook教授提出的方法实现了(-)-raumacline的合成,即将 N -苄基保护的中间体7转化为盐酸盐7·HCl,使用EtOH作为溶剂进行Pd催化氢解。但后续他们进一步扩大合成规模,发现这种保护基消除的方法重现性并不理想,7·HCl的 N -苄基保护基不仅未消除,半缩醛结构还可与EtOH反应形成 O -乙基化副产物。作者反过来又尝试从7出发,使用非醇类溶剂(如EtOAc、CH 2 Cl 2、THF)设计催化氢解过程,均以无果告终,换用EtOH作为溶剂,又会得到 N -乙基化产物。

  类似的例子数见不鲜,考虑到 N -苄基保护基消除与进一步 N -甲基化得到的副产物核磁共振1H谱分析数据十分相似,有时不易察觉,常常需要借助其他表征手段进一步验证,实际工作中形成 N -甲基化副产物的情况要远比想象中频繁。显而易见,其甲基来源于溶剂MeOH,James M. Cook教授猜测MeOH在Pd催化剂的作用下可缓慢形成HCHO,后者可与游离的氨基原位缩合得到相应的亚胺,随后在H 2的还原作用下形成最终产物。使用EtOH作为溶剂发生 N -乙基化的反应机制与之类似,不过,也不排除醇类溶剂本身便存在痕量的杂质醛。

  当然,Patrick D. Bailey教授也找到了解决方案,假使一种醇类溶剂对应的醛中间体稳定性较差,反应过程中产生醛并与氨基缩合的几率也会大大降低。于是,他选择CF3CH2OH(TFE)作为溶剂, N -烷基化产物果然得到了抑制。

  使用CF 3 CH 2 OH作为抑制 N -烷基化产物(图片来源:参考资料[6])

  2010年,厦门大学的黄培强教授还专门研究了以醇作为烷基化来源,在Pd/C或Pd(OH) 2的催化下如何高效实现胺、氨基酸等含氮化合物的 N -烷基化,同样提出了以上反应机制。这种氢自动转移(hydrogen autotransfer)过程又称为“借氢(borrowing hydrogen)反应”,与还原胺化反应相似,但无需额外添加氧化剂、还原剂,Pd催化剂作为载体将氢原子从原料转移至产物,原子经济性高,如今已成为人们研究的热点问题。

  作者在研究中发现,随着醇的空间位阻增大, N -烷基化所需的时间也在增加,反应效率随之降低,以下这张表格便展示了不同醇作为烷基化试剂参与反应的情况。这一工作同样会给人们一些启示,如此看来,使用空间位阻较大的醇(如iPrOH)作为溶剂可一定程度抑制 N -烷基化产物的形成。

  不同醇作为烷基化试剂参与 N -烷基化反应的情况(图片来源:参考资料[7])

  除此之外,既然 N -烷基化副产物会随着时间的推移而增加,适当缩短反应时间可一定程度减少其形成。假使一定要使用MeOH、EtOH作为溶剂,前文提到的将 N -苄基修饰的前体转化为相应的盐酸盐(如加入CCl 3 CH 3原位产生HCl,也可直接加入HCl)后再进行催化氢解对部分底物同样行之有效,大家切不可因为本文展示的个例因噎废食。反应过程中还可尝试加入适量的氨水,原位捕获其间产生的醛,也不失为一种可靠的方法。

  尽管有机合成方法学发展至今,人们已可以在温和的反应条件下高效实现越来越多的化学转化,化学选择性也有了明显的改善,但距离摒弃保护基策略,直接设计有机分子的合成路线还有很长的路要走。倘若有一天人们达成了以上目标,今天讨论的问题也便不复存在。

  [1] 吴毓林,姚祝军,胡泰山. 现代有机合成化学——选择性有机合成反应和复杂有机分子合成设计(第二版)[M]. 北京:科学出版社,2006.

 
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